2019/10/26

パリエット®(ラベプラゾール)逆流性食道炎の再発抑制に関する用法・用量特許を巡るジェネリックメーカーの動き

エーザイは、2017年9月22日にパリエット®錠5mg/10mg(一般名: ラベプラゾールナトリウム(Rabeprazole Sodium))について、プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎(プロトンポンプ阻害剤の1日1回投与による従来の治療で効果不十分な逆流性食道炎)に対する維持療法に関して、ラベプラゾールナトリウムとして1回10mg、1日2回投与の用法・用量追加の承認を取得している。この用法・用量について、エーザイの子会社であるEAファーマ(株)は日本特許第6283440号(登録日2018年2月2日; 満了日2037年4月4日(延長なし))を保有しており、沢井製薬が当該特許に対して無効審判を請求している(無効2019-800035; 請求日2019年4月15日; 大原薬品工業が参加)。

【請求項1】
ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を有効成分とし、維持療法を行う前の治療により治癒したプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対する維持療法のために、プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量のベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤を1日2回、4週間以上投与され、
前記プロトンポンプ阻害剤抵抗性ではない逆流性食道炎患者に対する治療期の常用量が10mgであり、
前記ベンズイミダゾール系プロトンポンプ阻害剤が、ラベプラゾール、ラベプラゾールのプロドラッグ、又はそれらの薬学上許容される塩若しくは溶媒和物であることを特徴とする、逆流性食道炎の再発抑制剤。

沢井製薬及び大原薬品工業が販売しているラベプラゾールNa錠10mg「サワイ」及びラベプラゾールNa塩錠10mg「オーハラ」の用法及び用量には、「プロトンポンプインヒビターによる治療で効果不十分な逆流性食道炎の維持療法においては、1回10mgを1日2回経口投与」が承認されている。

パリエット®のジェネリックは多数参入しており、それらジェネリックにおいて「プロトンポンプインヒビターによる治療で効果不十分な逆流性食道炎の維持療法においては、1回10mgを1日2回経口投与」の用法及び用量の追加承認が認められたのは2017年12月13日(上記EAファーマ特許の登録日よりも前)であったが、登録された当該特許が存続する以上、ジェネリックの販売は特許権侵害の問題を孕んでいる(日刊薬業website 2018.12.17 【謹告】ラベプラゾールナトリウムの用法・用量に関する特許権について)。

沢井製薬及び大原薬品工業は、本件特許の無効審決を得て、自社が販売するラベプラゾールの上記逆流性食道炎の維持療法にEAファーマ特許の問題がないことの確信を得たいと考えているようだ。他方、他のジェネリックメーカーは現時点で無効審判を請求していない。

パリエット®(ラベプラゾールナトリウム)のヒストリー(日本)
製品ヒストリー
売上(億円)
特許ヒストリー(物質特許及び用法・用量特許)
沢井製薬等ジェネリックの動き
1986
・ラベプラゾールナトリウムが見出される

11/13 物質特許出願優先日

1987


11//13 物質特許出願日(特願昭62-286668

1988
・臨床試験を開始



1993
・「胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群」について申請



1994


9/21 物質特許公告日(公告平06-074272

1995


7/28 物質特許登録(特許1953321

1997
10/14 「胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群」について承認取得
12/12 薬価収載・発売
再審査期間(~2003.10.13

・「胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群」について物質特許存続期間延長登録出願(09-700059)→延長の期間: 2215日(20101月に満了)
・医薬品の原料用途として物質特許存続期間延長登録出願(09-700058) →延長の期間: 2215日(20101月に満了)

2003
7/17 「再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎の維持療法」に関する用法追加に伴う承認事項の一部変更承認(再審査期間~2007.07.16
146


10/13 「胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群」の再審査期間終了
2007
1/26 「胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助」に関する効能追加に伴う承認事項の一部変更承認(再審査期間~2011.01.25
8/23 本剤とアモキシシリン水和物及びメトロニダゾールによるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助に関する用法・用量追加に伴う承認事項一部変更承認
371
・「胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助」について物質特許存続期間延長登録出願(2007-700025) →延長の期間: 5年(つまり満了日は2012.11.13
11/13 物質特許存続期間20年満了日

2010
6/18 「非びらん性胃食道逆流症」に関する効能追加に伴う承認事項の一部変更申請、並びに、「胃MALTリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病、早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃に対するヘリコバクター・ピロリ除菌の補助」に関する効能追加に伴う承認事項一部変更承認
12/21 プロトンポンプインヒビターによる治療で効果不十分な逆流性食道炎に対する用法・用量追加に伴う承認事項の一部変更承認
602
1月 「胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群」について延長された物質特許存続期間満了日
7/15 ジェネリック医薬品が初承認
11/19 ジェネリック医薬品が初薬価収載(2142品目)

11/15 「非びらん性胃食道逆流症」の効能・効果が追加承認
2011
1/25 「胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助」に関する効能追加の再審査期間終了
609

4/5 プロトンポンプインヒビターによる治療で効果不十分な逆流性食道炎に対する用法・用量が追加承認
2012

501
11/13 「胃潰瘍又は十二指腸潰瘍におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助」について延長された物質特許存続期間満了日
11/19 「胃潰瘍、十二指腸潰瘍、
胃MALTリンパ腫、特発性血小板減少性紫斑病、早期胃癌に対する内視鏡的治療後胃
におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助」の効能・効果が追加承認
2013
2/21 「ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助」の効能追加に伴う承認事項の一部変更承認
473

6/17 「ヘリコバクター・ピロリ感染胃炎におけるヘリコバクター・ピロリの除菌の補助」の効能・効果が追加承認
2014
12/26 「低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制」の効能追加に伴う承認事項の一部変更承認請(5mg錠の剤形追加を含む)(再審査期間~2018.12.25
371


2016
10/28 プロトンポンプインヒビターによる治療で効果不十分な逆流性食道炎の維持療法に対する用法・用量追加に伴う承認事項の一部変更申請
212
10/27 プロトンポンプインヒビターによる治療で効果不十分な逆流性食道炎の維持療法に対する用法・用量を保護する特許出願の優先日

2017
9/22プロトンポンプインヒビターによる治療で効果不十分な逆流性食道炎の維持療法に対する用法・用量追加に伴う承認事項一部変更承認
172
4/4上記用法・用量特許出願日(特願2017-74712
12/13 プロトンポンプインヒビターによる治療で効果不十分な逆流性食道炎の維持療法に対する用法・用量が追加承認
2018
12/25 「低用量アスピリン投与時における胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の再発抑制」の効能追加の再審査期間終了
129
2/2上記用法・用量特許登録(特許6283440
12/17 【謹告】ラベプラゾールナトリウムの用法・用量に関する特許権について

2019



4/15 沢井が特許無効審判を請求(無効2019-800035
2037


4/4 上記用法・用量特許存続期間満了日


  • オレンジ色は、パリエット®の再審査期間及び特許の存在が、ジェネリックの参入(又は効能・効果追加)阻止に働いた(ている)と思われる部分。
  • あずき色は、パリエット®のプロトンポンプインヒビターによる治療で効果不十分な逆流性食道炎の維持療法に対する用法・用量を保護する特許に関する部分。パリエット®については、2016年10月28日に「プロトンポンプインヒビターによる治療で効果不十分な逆流性食道炎の維持療法に対する用法・用量」追加に伴う承認事項の一部変更申請が行われ、その前日に、EAファーマにより当該維持療法に対する用法:用量を保護する特許出願(優先権の基礎となる出願)がされている。この申請日前日の出願というタイミングから、申請ギリギリまで待っての出願という計画的なものだったと想像できる。しかし、1年を待たずに優先権を主張して出願、早期審査請求を行い、登録(2018年2月2日)させることができたものの、その特許登録よりも前に、パリエット®の当該維持療法に対する用法・用量についての一部変更申請は承認となり(2017年9月22日)、結果、ジェネリック医薬品にも特許登録前に同用法・用量について追加承認を許してしまった。当該維持療法に対する用法・用量について、既に承認を取得した沢井製薬含め多数のジェネリックと、それを保護する用法・用量特許を保有するEAファーマ(またはエーザイ)との間の攻防が今後どうなるか注目したい。

参考:


2019/10/20

レミッチ®用途特許に対するジェネリックメーカーの動き

東レが保有する「止痒剤」に関する特許(特許第3531170号)は、経口そう痒症改善剤「レミッチ®」(一般名:ナルフラフィン塩酸塩)の医薬用途発明を保護するものであり、20年の特許期間は2017年11月21日に満了したが、2017年3月の「レミッチ®OD錠2.5µg」の承認取得に基づいて、5年間の特許権存続期間延長登録を求める出願(特願2017-700154号)がされている。この特許の有効性を巡り、東レと沢井製薬が無効審判で争っている(無効2019-800038; 請求日2019年4月26日)。

本件特許無効審判の審判記録(J-PlatPat)によると、沢井製薬は、審判請求書において、オピオイドκ受容体作動性化合物が、ボンベシン誘発グルーミングを抑制し、そう痒症状の改善に有効であることが、本件特許の優先権主張日前に技術水準・周知技術であった旨を主張しているのに対し、東レは、本件特許の優先権主張日前に、ボンベシン誘発グルーミングは、そう痒症状に基づく固有の反応であるとは理解されていなかった旨、及び、ボンベシン誘発グルーミング抑制効果を示さない複数のオピオイドκ受容体作動性化合物が知られていたことから、オピオイドκ受容体作動とボンベシン誘発グルーミングの抑制効果が結びつくとは考えられていなかった旨を主張し反論しているようである。

2018年12月19日付の東レのプレスリリース(「経口そう痒症改善剤「レミッチ®」用途特許に関する特許権侵害訴訟提起について」)によれば、東レは、2018年12月13日に沢井製薬および扶桑薬品工業を被告として、上記用途特許に基づき、沢井製薬および扶桑薬品工業が販売する後発医薬品である「ナルフラフィン塩酸塩OD錠2.5µg 『サワイ』」および「ナルフラフィン塩酸塩OD錠2.5µg 『フソ-』」(後発医薬品の効能・効果:次の患者におけるそう痒症の改善(既存治療で効果不十分な場合に限る)血液透析患者)の製造販売差止と損害賠償等を求め、東京地裁に特許権侵害訴訟を提起している(東京地裁平成30年(ワ)38504号及び東京地裁平成30年(ワ)38508号)。

参考:

2019/10/15

シロドシン製剤特許を巡るジェネリックメーカーの動き

「シロドシンの苦味をマスキングした経口投与製剤」に関する特許(日本特許第6392207号; 存続期間満了日2034年3月25日(延長なし))の有効性を巡り、キッセイ薬品工業と小林化工が特許無効審判で争っている(無効2019-800015; 請求日2019年2月22日)。小林化工は、本件特許の無効審決を得て、シロドシンを有効成分とする前立腺肥大症に伴う排尿障害改善薬ユリーフ®のジェネリックの販売に製剤特許の問題がないことの確信を得たいと考えているようだ。しかし、ユリーフ®のジェネリックを販売開始している他のジェネリックメーカーは無効審判を請求していない。
【請求項1】
シロドシンの微粉末を含有する薬物粒子を、非腸溶性高分子を含有するコーティング剤で造粒又は被覆して得られるマスキング粒子であって、非腸溶性高分子含量が、シロドシン100質量部に対して80質量部~400質量部であり、かつ該マスキング粒子中の非腸溶性高分子含量が、15~30質量%である、口腔内崩壊製剤用のマスキング粒子。
【請求項12】
請求項1~11のいずれかに記載のマスキング粒子を含有する経口投与製剤。
【請求項13】
口腔内崩壊製剤である、請求項12記載のマスキング粒子を含有する経口投与製剤。
【請求項14】
剤形が錠剤である、請求項13記載のマスキング粒子を含有する経口投与製剤。

また、キッセイ薬品工業は、「光安定性に優れたシロドシン含有経口固形製剤」に関する特許(日本特許第6427634号)も保有しているが、異議申立(異議2019-700058; 申立日2019.01.25)されている。現在、特許は合議の結果取り消すべきものであるとの取消理由通知書が出されている。
【請求項1】
シロドシンを含有するマスキング粒子と光安定化剤をそれぞれ別個に含有する口腔内崩壊錠であって、
光安定化剤が黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色4号、食用黄色5号、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用赤色2号、食用赤色3号及び食用赤色102号からなる群から選択される1以上である、口腔内崩壊錠。

また、ジェネリックメーカーである大原薬品工業は、「光安定性を向上したシロドシン含有着色錠剤」に関する特許(日本特許第6321314号)を保有しているが、異議申立(異議2018-700877; 申立日2018.11.01)されている。現在、訂正を認めた上で特許を取り消すとの取消理由通知書が出されている。
【請求項1】
シロドシン及び遮光剤を含有する口腔内崩壊錠であって、該遮光剤が黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄より選ばれる口腔内崩壊錠。

その他、沢井製薬の「シロドシン含有粒子の製造方法及びシロドシン含有口腔内崩壊錠の製造方法」に関する特許出願(特開2018-83809)、武田テバファーマの「不快な味がマスキングされた経口医薬組成物」に関する特許出願(特開2018-150287)、共和薬品工業の「シロドシンを含有する固形医薬組成物」に関する特許出願(特開2019-94283)、東和薬品の「シロドシン含有医薬組成物とその製造方法」に関する特許出願(特開2018-65752)もあったりする(いずれも審査請求はまだされていない)。

シロドシンは前立腺肥大症に伴う排尿障害改善薬ユリーフ®の有効成分。ユリーフ®はキッセイ薬品工業が創製し、第一製薬(現:第一三共)と共同開発(第Ⅲ相臨床試験以降)・共同販売する前立腺肥大症に伴う排尿障害改善薬である。ユリーフ®の再審査期間は2006年1月23日~2014年1月22日で終了しており、2018年12月には特許が満了した(2019.05.08 キッセイ2019年3月期 決算短信より)ため、2019年2月には10社を超えるジェネリックメーカーがシロドシン錠又はシロドシンOD錠の承認を得て、6月には薬価基準収載・販売に至っている。

オーソライズド・ジェネリックが2018年8月15日に承認(キッセイ press release: 2018.08.16 「前立腺肥大症に伴う排尿障害改善薬「ユリーフ®錠、同OD錠」のオーソライズド・ジェネリック(AG)の事業化について」)、2019年3月に発売されているが、先発品ユリーフ®の2020年3月期(通期)の売上は、ジェネリックの発売に伴い大きな減少が見込まれている(2019.07.30 キッセイ決算補足資料2020年3月期第1四半期より)。

ユリーフ®売上推移(百万円)
2007年3月期通期実績: 1,417
2008年3月期通期実績: 4,106
2009年3月期通期実績: 6,288
2010年3月期通期実績: 8,706
2011年3月期通期実績: 9,723
2012年3月期通期実績: 11,156
2013年3月期通期実績: 11,714
2014年3月期通期実績: 13,331
2015年3月期通期実績: 14,087
2016年3月期通期実績: 15,473
2017年3月期通期実績: 16,164
2018年3月期通期実績: 17,235
2019年3月期通期実績: 17,810
2020年3月期通期予想: 6,200

参考:

2019/10/12

ポーラファルマ: ヘパリン類似物質外用泡状スプレーに関する特許権について

2019年10月8日、(株)ポーラファルマより「ヘパリン類似物質外用泡状スプレーに関する特許権について」の謹告文が掲載された(参照: 日刊薬業website: 【謹告】ヘパリン類似物質外用泡状スプレーに関する特許権について)。

(株)ポーラファルマは、ヘパリン類似物質を有効成分とするヘパリン類似物質外用泡状スプレー0.3%「PP」を製造販売している。
「ヘパリン類似物質は、ブタの気管軟骨を含む肺臓から抽出されたムコ多糖の多硫酸化エステルで、D-グルクロン酸と N-アセチル-D-ガラクトサミンからなる二糖を反復単位とする多糖体を SO3-で多硫酸化したものである。
薬理的には、血液凝固抑制作用、血流量増加作用、線維芽細胞増殖抑制作用などが確認されている。また、その構造中に硫酸基、カルボキシル基、水酸基などの多くの親水基を持ち、高い保湿能を有しており、臨床的には皮脂欠乏症、進行性指掌角化症、肥厚性瘢痕・ケロイドの治療と予防、血行障害に基づく疼痛と炎症性疾患などに広く用いられている。
ヘパリン類似物質ローション 0.3%は、手にとって塗布するため、直接塗布することができない。また、直接噴霧することができるヘパリン類似物質外用スプレー0.3%があるが、広範囲に塗布する場合は、何度もスプレーする必要があるため、過量に噴霧することとなり液垂れするといった欠点がある。これらの製品の欠点を補うため、直接噴霧することができ、かつ、液垂れしにくい泡状のポンプスプレー剤を開発した。
ヘパリン類似物質外用泡状スプレー0.3%「PP」は、標準製剤(ローション剤 0.3%)の追加剤形として開発され、2016年8月に製造販売承認を取得し、2016年12月に発売した。」(医薬品インタビューフォームより)

製剤の組成:
(1) 有効成分(活性成分)の含量
1g中ヘパリン類似物質3.0mgを含有する。

(2) 添加物
基剤: 1,3-ブチレングリコール、グリセリン、D-ソルビトール
発泡剤: ラウロマクロゴール
溶解補助剤: ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60、ステアリン酸ポリオキシル 40
湿潤剤: 精製ヒアルロン酸ナトリウム
保存剤: パラオキシ安息香酸メチル
緩衝剤: クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物

(株)ポーラファルマは、ヘパリン類似物質を有効成分とする泡状外用組成物およびスクリーンフォーマー用外用組成物に関する以下の特許権を保有している。
  • 特許第6368834号(最先優先日2014年12月24日、登録日2018年7月13日)
    請求項1: 非イオン性界面活性剤としてポリオキシエチレンアルキルエーテル及び/又はポリオキシエチレンアルケニルエーテルとポリオキシエチレン脂肪酸エステル及び/又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油との組み合わせを含み、非イオン性界面活性剤を組成物全量に対し2.5~15質量%含有し、
    前記非イオン性界面活性剤全量のHLBが10以上であり、
    1,3-ブチレングリコールを10~25質量%含み、
    塗布後除去しない態様で使用するためのものであることを特徴とする、スクリーンフォーマー用の外用組成物。
  • 特許第6396231号(優先日2014年1月27日、登録日2018年9月7日)
    請求項1: 1)極性溶剤と、2)非イオン性界面活性剤と、多価アルコールと、を含有する外用医薬組成物であって、界面活性剤として、前記非イオン性界面活性剤のみを含み、
    前記極性溶剤は、炭素数1~4のアルキル鎖を有するN-アルキルピロリドン、炭酸ジエステルより選択される1種又は2種以上であり、
    前記非イオン性界面活性剤ポリオキシエチレンが付加されていても良い脂肪酸モノグリセリド、ポリグリセリンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンが付加されていてもよいソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンのアルキル乃至はアルケニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、脂肪酸ジエタノールアミド及び水素添加されていても良いポリオキシエチレンヒマシ油より選択される1種または2種以上であり、
    前記多価アルコールは1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコール及び1,2-ペンタンジオールから選ばれる1種または2種以上であり、
    使用時に泡状であり、洗浄行為を伴わない態様で使用されることを特徴とする外用医薬組成物(但し噴射ガスを含む形態を除く)。
  • 特許第6460988号(優先日2013年7月11日、登録日2019年1月11日)
    請求項1: 1)有効成分と、2)N-アルキル-2-ピロリドン及び/又は炭酸ジエステルと、3)非イオン性界面活性剤、とを含有する外用医薬組成物をポンプ式フォーマーに充填してなる、外用医薬。

ヘパリン類似物質を有効成分とする外用泡状スプレー製剤としては、他に下記の医療用医薬品が承認されている。ポーラファルマのヘパリン類似物質外用泡状スプレー0.3%「PP」の2016年12月発売から遅れること約2年、2018年9月13日に先発品のヒルドイド®のフォーム剤が販売開始している。
  • ヒルドイド®フォーム0.3%(2018年9月13日販売)
    添加物
    原液:グリセリン、マクロゴール、ポリソルベート65、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、pH調節剤 噴射剤:LPG
  • ヘパリン類似物質外用泡状スプレー0.3%「日医工」(承認、薬価基準未収載)
    添加物: カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、トリエタノールアミン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル
  • ヘパリン類似物質外用泡状スプレー0.3%「ニットー」(2016年12月9日販売)
    添加物: 1,3-ブチレングリコール、グリセリン、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ステアリン酸ポリオキシル40、D-ソルビトール、精製ヒアルロン酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物
  • ヘパリン類似物質外用泡状スプレー0.3%「日本臓器」(2016年12月9日販売)
    添加物: グリセリン、精製ヒアルロン酸ナトリウム、1,3−ブチレングリコール、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ステアリン酸ポリオキシル40、D−ソルビトール、パラオキシ安息香酸メチル、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物

参照:

2019/10/03

ヘムライブラ®に対する特許侵害訴訟 - バクスアルタの控訴棄却

2019年10月3日付の中外製薬のプレスリリースによると、中外製薬の血友病A治療薬「ヘムライブラ®」(一般名:エミシズマブ)がバクスアルタ社保有の「第Ⅸ因子/第Ⅸa因子の抗体および抗体誘導体」に関する特許権(特許第4313531号; 存続期間満了日は2020年9月13日)に触れるとして上記ヘムライブラの製造等差止・廃棄を求め、バクスアルタ社が中外製薬を被告として提起した特許侵害訴訟について、バクスアルタ社は、東京地裁判決(2018.03.28 「バクスアルタ v. 中外製薬」 東京地裁平成28年(ワ)11475)を不服として、2018年5月10日、知財高裁に控訴していましたが、2019年10月3日、知財高裁はバクスアルタ社の控訴を棄却する(中外製薬勝訴)判決を下したとのことです。