オランザピンの進歩性（エチル基からメチル基に置き換えてみること）: 無効2014-800145
【背景】
イーライリリーが保有する「チエノ〔２，３－ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン誘導体及び該誘導体を含有する抗精神病薬組成物」に関する特許第2527860号に対してテバ製薬が請求した無効審判。本件特許は、イーライリリーにおいて開発され製造販売されているチエノベンゾジアゼピン系抗精神病薬ジプレキサ®（Zyprexa®）の有効成分オランザピン（olanzapine）を保護する物質特許である。
請求項1（本1発明）:
２－メチル－１０－（４－メチル－１－ピペラジニル）－４Ｈ－チエノ－〔２，３－ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン、またはその酸付加塩。
「２－メチル－１０－（４－メチル－１－ピペラジニル）－４Ｈ－チエノ－〔２，３－ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン」が、すなわち「オランザピン」である。
【要旨】
結 論
本件審判の請求は、成り立たない。
理 由（抜粋）
１ 無効理由１ａ（甲第１号証（特開昭51-76296号公報）を主引用例とした進歩性）について
甲１の刊行物の第２７頁には「例２６」として「２－エチル－１０－（４－メチル－１－ピペラジニル）－４Ｈ－チエノ〔２，３－ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン」という化合物（一般名：エチルオランザピン）、当該「エチルオランザピン」の具体的な合成手順、及び当該「エチルオランザピン」の具体的な物性（融点１９５～１９７℃）が記載されている（摘記１ｅ）。
本１発明（オランザピンまたはその酸付加塩）と甲１発明の１（エチルオランザピン）とを対比する。・・・次の点において相違する。
（相違点ア）チオフェン環の２位のアルキル基が、本１発明はメチル基であるのに対して、甲１発明の１はエチル基である点。
ア 相違点アについて
先ず、甲１の刊行物には、一般式（Ｉ）で定義される化合物（摘記１ａ）において「最も好ましい化合物群は、（Ａ）～（Ｅ）、（Ｊ）および（Ｌ）の特徴のうち一つまたはそれ以上を有するものである」との示唆がなされている（摘記１ｂ）。
次に、甲１発明の１の「エチルオランザピン」と本１発明の「オランザピン」は、両者とも、（Ｄ）のＲ２が水素であるという特徴、（Ｊ）のＲ５が４′－メチル－１′－ピペラジニル基であるという特徴、及び（Ｌ）のチオフェン環がＣ１～４アルキル基により置換されているという特徴を有するものである。
そして、甲１の刊行物には、当該「Ｃ１～４アルキル」が「メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、イソブチルおよびｎ－ブチル」の７種類を意味することが記載されている（摘記１ｂ）。
してみると、甲１発明の１の「エチルオランザピン」は、甲１の刊行物１において好ましいとされる（Ｄ）、（Ｊ）及び（Ｌ）の３つの特徴を有する化合物であって、これら３つの特徴のうち選択肢があるのは（Ｌ）の特徴のみである。
そして、当該（Ｌ）の特徴で好ましいとされる「Ｃ１～４アルキル」の７つの選択肢のうち、メチル基は最も一般的なアルキル基であるから、甲１発明の１におけるチオフェン環の２位のアルキル基に着目して、そのエチル基をメチル基に置き換えることには、十分な動機付けがあるといえる。
また、当該エチル基をメチル基に置き換えた化合物を製造することは、甲１の「例２６」の製造例において、その出発原料（９，１０－ジヒドロ－２－エチル－４Ｈ－チエノ〔２，３－ｂ〕〔１，５〕ベンゾジアゼピン－１０－オン）のエチル基をメチル基に置き換えたものを用いればよく、その製造が当業者にとって特段困難であると認めるべき事情は見当たらない。
したがって、甲１発明の１の「エチルオランザピン」について、そのチオフェン環の２位のアルキル基の種類を、甲１の「（Ｌ）チオフエン環がＣ１～４アルキル基、例えばエチルにより置換されている；」との記載に基づいて、エチル基からメチル基に置き換えてみることは、当業者が普通に想起できることと認められる。
イ 本１発明の効果について
（ア）本件特許明細書に記載された効果
先ず～本件特許明細書の段落００１６の試験結果には、乙１７の宣言書による裏付けがあるといえる。次に～本件特許明細書の段落００４６の試験結果には、甲９の論文や乙１の医薬品インタビューフォームの裏付けがあるといえる。また、～本１発明の「オランザピン」は、条件回避反応（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ Ａｖｏｉｄａｎｃｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の阻止という薬理活性に必要な投薬量と、カタレプシー（ＣＡＴａｌｅｐｓｙ）という副作用を誘発する投薬量との間の分離が、他の抗精神病薬に比べて広いので、本件特許明細書に記載された「その化合物が診察中に錐体外路副作用を殆ど誘発しそうもない」という効果には、甲９及び乙１の裏付けがあるといえる。（イ）コレステロール増加の副作用について
本件特許明細書の段落００１６に記載された『本発明の化合物はコレステロール量の増加を示さないことが観察された』という本１発明の効果（コレステロール増加副作用減少の効果）は、甲１及び甲２の刊行物のいずれにも記載されていない有利な効果であって、甲１の刊行物において上位概念で示された発明が有する効果とは異質な効果であるといえるから、本件特許の優先日当時の技術水準から当業者が予測できたものであるとは認められない。（ウ）条件回避反応阻止とカタレプシー誘発の分離について
甲２及び甲９に示された薬理データの結果から、医薬としての有用性は『オランザピン＞クロルプロマジン＞エチルオランザピン』の順になる。このため、本１発明（オランザピンまたはその酸付加塩）は、甲１発明の１（エチルオランザピン）よりも、条件回避反応を阻止するのに必要とされる投薬量とカタレプシーを誘発するのに要する投薬量との間の分離という効果（本件特許明細書の段落００４６に記載された「錐体外路副作用を殆ど誘発しそうもない」という効果）において際立って優れているものと認められる。
ウ 甲１発明の１を主引用例とした場合の進歩性の総括
以上のとおり、本１発明は、甲１の刊行物及び甲２の刊行物に記載されていないコレステロール増加の副作用減少という異質な効果と、条件回避反応阻止とカタレプシー誘発の顕著な分離という際立って優れた効果を有するものであって、これらの効果が本件特許の優先日当時の技術水準から当業者が予測できたものであるともいえない。
してみると、本１発明は、甲第１号証に記載された発明又は甲第１号証及び甲第２号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとすることはできない。
したがって、請求人の主張及び提出した証拠方法によっては、本１発明に係る特許が特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるということはできない。
３ 無効理由２（実施可能要件）について
（省略）
４ 無効理由３（サポート要件）について
（省略）
【コメント】
化合物発明の進歩性を考えるうえで参考になる事例。エチル基からメチル基に置き換えてみることは当業者が普通に想起できることと認められるとしても、発明の効果が優先日当時の技術水準から当業者が予測できたものであるとは認められないとして進歩性が認められた。 発明の効果を補強するために提出された証拠の足がかりが明細書に記載されていたことも重要なポイントだろう。
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